Diffusée sur France 3 depuis le 30 août 2004 du lundi au vendredi à 20h20, la série a été créé par Magaly Richard-Serrano, Bénedicte Achard, Georges Desmouceaux et Olivier Szulzynger. Elle est produite par Hubert Besson, Michèle Podroznik et François Charlent. Ce feuilleton met en scène le quotidien des habitants d'un quartier fictif de Marseille, le Mistral.

Le décor de ce quartier a été imaginé et dessiné par Michel Blaise, puis construit aux studios du Pôle média de la Belle de Mai à Marseille. Les décors forment un quartier urbain dense de 1 100 m². Le concepteur s'est inspiré du quartier marseillais du Panier ainsi que d'autres lieux à partir de photos.

Plus belle la vie est un feuilleton qui se veut ancré dans la société actuelle. Il n'est pas rare qu'il fasse allusion à divers évènements d'actualité, qu'ils soient politiques, sportifs, économiques, sociaux, etc., sur lesquels les personnages réagissent.

Pour laisser le temps à ce programme de trouver un public, France 3 s'était engagé à diffuser cent épisodes. En trois mois, au terme de cette centaine, le feuilleton avait gagné un million de téléspectateurs et retrouvé les parts de marché des programmes de la chaîne l'année précédente à cet horaire. Entre le lancement et janvier 2005, des modifications dans les intrigues ont permis d'attirer en plus d'un public adulte un grand nombre de téléspectateurs de 4 à 14 ans et de ménagères de moins de 50 ans.

Les nombreux épisodes de Plus belle la vie sont officiellement répartis en saisons d'environ 260 épisodes chacune, qui correspondent approximativement à une année de diffusion. Selon l'un des sites officiels de la série, la saison 1 (260 épisodes) commence le 30 août 2004 pour s'achever le 2 septembre 2005; la saison 2 (260 épisodes elle aussi) commence le 5 septembre 2005 pour finir le 8 septembre 2006; la saison 3 (260 épisodes + 3 épisodes diffusés en prime time) commence le 11 septembre 2006 pour finir le 7 septembre 2007; la quatrième saison a commencé le 10 septembre 2007 et sera elle-aussi, normalement, composée de 260 épisodes + les 3 du prime time.

Saison 1

Roland Marci souhaite se marier avec Mirta Torres. Mais à la veille du mariage, Manuel Torres, le mari espagnol de Mirta, la retrouve et veut de l'argent pour qu'il garde le silence. Mirta n'est pas divorcée de Manuel et donc elle ne peut pas se marier avec Roland. Elle annule le mariage.

Charles Frémont détient un cabinet d'avocat et une entreprise de bâtiments publics. Vincent Chaumette y est embauché en tant qu'architecte. Mais il découvre que Charles est un escroc et il veut le faire tomber avant que celui-ci ne rachète la moitié du quartier du Mistral pour en faire des bâtiments de luxe. Vincent sera obligé de se marier avec Céline Frémont, la fille de Charles. Vincent réussira à faire tomber Charles Frémont grâce à la femme de celui-ci: Astrid Frémont donne des documents attestant du fait que son mari n'a jamais eu son diplôme d'avocat et qu'il exerce la profession illégalement.

Le docteur Livia est un psychologue qui procède à l'hypnose pour essayer de lire dans le subconscient de ses patients. Charlotte Le Bihac est de plus en plus mal après avoir reçu plusieurs menaces. Cela est très étrange puisque une femme disparait tous les 11 ans. D'abord la maîtresse de Roland Marci, Iris Lenoir, puis la femme de Léo Castelli, Khalidja. En fait, le docteur Livia avait eu comme clientes ces deux femmes et Léo arrive à temps pour sauver Charlotte des griffes du Dr Livia.

Guillaume Leserman, généalogiste, est à la recherche d'un trésor ayant appartenu au père d'Astrid Frémont. Eva Cabestany arrive à Marseille en se faisant passer pour une conservatrice de musée qui souhaite mettre la main sur ce trésor pour l'exposer ensuite. Mais en réalité, elle est gravement malade, et ce trésor devrait lui permettre de trouver un traitement pour sa maladie. Elle va alors manipuler Vincent Chaumette puis Charles Frémont. Finalement, elle mourra et le trésor sera retrouvé dans le coffre à jouets de Céline.

Saison 2

Damien Mara, le père biologique de Rudy Torres, revient au Mistral. Mirta est contre le retour de Damien, qui était un drogué et qui a fait du mal à sa fille Luna. Mais Damien n'est plus le même homme. Il est devenu prêtre et il fait des missions humanitaires en Afrique. Rudy apprend à connaître son père et une relation forte se créé entre eux deux.

Florent Barjac est un homme d'affaires qui tombe amoureux de Céline. Mais dans la réalité, il est trafiquant de drogue. Il n'hésite pas à éliminer les éléments gênants et il déclenche une épidemie dans le quartier du Mistral. Tout le monde sera mis en quarantaine après le propagation d'un virus très dangereux. Carole Lenoir, la mère adoptive de Thomas, mourra de ce virus. Damien Mara va essayer d'arrêter ce trafic. Florent Barjac, qui va partir en cavale, va se faire tuer en voulant voir une dernière fois Céline Chaumette.

François Marci revoit un vieil ami du lycée : David Jouvenin. La femme de David, Alice, veut faire une grande fête et réunir tous les copains de lycée de David. Tout le monde pense que c'est une mauvaise idée car une vingtaine d'années auparavant, une de leurs amies, Nadine Vautier, est morte dans une chambre du Select. Personne n'a jamais été condamné pour ce meurtre. David Jouvenin est tué. On apprend alors que François avait embrassé Nadine mais qu'ils n'avaient pas couchés ensemble. La mort de David fait remonter cette histoire à la surface et Gilles Moulin, un ancien du lycée, fait chanter François. Alice, elle, va détruire le couple François - Blanche. François va alors décider de se mettre avec Alice. Il s'avère qu'Alice est la demi-sœur de Nadine Vautier et qu'elle souhaite tuer tous ceux qui étaient impliqués dans la mort de cette dernière, y compris son propre mari. David a été assassiné par Gilles, sur ordre d'Alice. Il en sera de même pour Laurent. Quant à Gilles, il sera abattu par Nicolas. Alice ne pourra pas tuer François car Léo Castelli l'arrêtera avant qu'elle n'injecte un poison à ce dernier.

Gabriel Mercœur est un écrivain célèbre qui sensibilise la population sur le sort d'une tribu marani. Il rencontre Juliette Frémont, qui lit tous ses livres. Il réussit à la séduire quand il apprend qu'elle a hérité d'une belle maison en campagne à la suite du décès de sa mère. Il va alors demander à sa femme, Karine Mercœur, de séduire Charles Frémont, qui est contre le projet des Mercœur de construire un centre de thérapie pour médecine douce. Finalement, Gabriel sera tué par sa femme dans un parking car celui-ci avait de vrais sentiments pour Juliette (mais c'est Juliette qu'elle visait). Karine kidnappe Juliette, mais elle est finalement arrêtée par la police. Elle se suicidera pour éviter la prison, avec l'aide de Charles Frémont.

Saison 3

Hélène Libourne est la tante de Nathan Leserman. Sa fille, Estelle Cantorel, est atteinte d’une hépatite auto-immune, une maladie inflammatoire chronique du foie qui nécessite une greffe urgente. Comme son groupe sanguin est rare, il est quasi-impossible de lui trouver un donneur compatible à temps. C’est pourquoi Hélène décide alors de se faire passer pour sa sœur jumelle, Sophie Libourne, la mère de Nathan, partie depuis longtemps au Népal; avec la complicité de son père adoptif, le docteur Cantorel, elle veut faire subir une opération clandestine à Nathan, afin de rendre possible une greffe pour sauver Estelle.

Guillaume est seul depuis que Luna est partie à Shanghai pour un salon de couture. Il rencontre Lorraine Fournier dans un restaurant et va être attiré par elle. Un soir, ils prennent une chambre d'hôtel. Un homme entre dans la chambre et frappe violemment Guillaume, qui s'écroule. A son réveil, Lorraine dit à Guillaume que cet homme vient de la violer, mais elle lui demande de n’en parler à personne et de ne pas aller porter plainte, car sa fille est autiste et elle ne veut pas que son mari découvre son infidélité. En outre, l'agresseur demande de l'argent. Guillaume se démène pour que Lorraine porte plainte et pour retrouver celui qui les a agressés.

Blanche Marci rencontre Franck Vecchio, un électricien quadragénaire. Entre eux, c'est le grand amour et Franck s'installe chez Blanche, qui est bientôt enceinte de lui.

Saison 4

En marchant dans les rues du Mistral, Rudy Torres et son ami Zak Naybet sont interpellés par deux policiers en uniforme. Les policiers profèrent à leur égard des insultes racistes, puis ils agressent Zak à coups de matraque. Rudy et Zak vont porter plainte au commissariat. Le capitaine Castelli leur montre des photographies de policiers en uniforme susceptibles de les avoir agressés, mais Zak et Rudy ne trouvent pas de photo des coupables. D’autres agressions racistes ont bientôt lieu au Mistral, commises par les mêmes policiers en uniforme, qui restent introuvables. Zak, et avec lui de plus en plus de jeunes Mistraliens, pensent que la police couvre ces deux policiers racistes. Des tensions naissent bientôt au Mistral entre les jeunes et les forces de l’ordre.

Vincent Chaumette s'est réfugié en Uruguay depuis l'affaire Vassago. A Noël, sa fille Ninon lui téléphone et découvre qu'il est aux abonnés absents. Vincent a disparu sans laisser de traces et Ninon, de plus en plus inquiète, le recherche. Elle découvre qu'en Uruguay, son père a eu une liaison avec l'épouse d'un mafieux. Craignant pour sa vie, il a alors suivi Alvarez, un agent immobilier parti en Centrafrique, pour faire des affaires avec lui. Mais ce dernier est en fait un trafiquant de diamants, ce qui vaut à Vincent de graves ennuis.

Revenu au Mistral, Vincent Chaumette décide de créer une ONG, nommée Solidarité Bassonga, destinée à construire une école artisanale en Centrafrique. Il est aidé notamment par une jeune Centrafricaine, Tamara Kobosa. Pour que l'école puisse être construite, ils s'adressent à Phénicie. Tamara parvient à convaincre Charles Frémont, qui tombe amoureux d'elle, de participer gracieusement au projet. Mais Frémont ignore, comme la plupart des Mistraliens, que Vincent et Tamara sont amants et qu'ils se servent de Solidarité Bassonga pour mener à bien une arnaque, dont il va être la première victime.

Catherine Gauthier, la mère de Jean-Baptiste, vient au Mistral rendre visite à son fils. Elle vient de quitter son mari, Dominique. Or, celui-ci débarque à son tour au Mistral, à la recherche de son épouse. Catherine fait tout pour éviter Dominique, qu'elle décrit comme un homme violent, qui aurait tenté de la tuer. Dominique essaye non seulement de convaincre Catherine de revenir vers lui, mais il cherche également une statuette qui se trouve en sa possession ; le fait de récupérer cette statuette semble être pour lui une question de vie ou de mort. Or, Catherine refuse de lui rendre l'objet et meurt peu après. Dominique est immédiatement soupçonné de l'avoir tuée.

Sony arrive au mistral, elle fait un malaise... C'est une prostituée, mais Maxime n'accepte pas que sa mère l'héberge. Maxime demande conseil à Ninon pour l'aider dans la recherche de son père, arrêté il y a 15 ans à Montpellier. Léo rassure Mirta sur la présence de Sunny au Sélect quand Estelle arrive pour lui remettre ce qu’elle a trouvé dans le sac de Sunny : une carte de visite de la société Phénicie... Maxime découvre que son père s'appelle Françis Grangier... Celui ci rejoint le Mistral pour retrouver son fils... Le soir, au chantier de Phénicie, Céline et Virginie découvrent le corps de Liliane...